超高速MAS1H固体NMRによる医薬品製剤の水素結合ネットワークの解析

  • 概要

NM180004

医薬品製剤開発において、原薬(active pharmaceutical ingredient(API))とcoformerの結合形態の解析は、その物性面においてだけでなく、知的財産的な見地からも非常に重要です。イオン結合によってAPIとcoformerが結合する塩と、非イオン結合を介する共結晶を区別するには、超高速MAS高分解能1H固体NMRを用いた、水素核をプローブとする水素結合ネットワークの解析が有効です。

例として2種類の原薬、Theophylline(THEO)とPrydoxine(Pyr)H+Cl-間の複合結晶解析について紹介します。1
この複合結晶は、THEOが1つのNH、Pyr H+Cl-は1つのNHと3つのOH、両者で計5つのHドナーを有するため、複雑な水素結合ネットワークをもつことが予想されます。(Fig.1)実際に単結晶X線を用いても、そのネットワークの詳細は分かりませんでした。ここで用いたのがJタイプとDタイプ、2種類の14N-1H HMQC測定です。2-4J-HMQCは14Nを回転同期しながら間接的に観測するシンプルな測定法で、磁化移動はJカップリングと残余双極子結合(RDS)によって起こり、主に14N-1H の共有結合情報が得られます。一方D-HMQCは、回転によって消失してしまう14N-1H異種核間双極子結合をSR4パルス系列によって復活させることで、空間的に近接した14N-1H相関情報を検出します。両測定結果を比較することにより、14N-1Hの結合形態、すなわち塩か共結晶を区別できます。

Fig.2aに14N-1H J-HMQC 、Fig.2bに14N-1H D-HMQC スペクトルを示します。14N-1H J-HMQCではTHEOのN7’-H7’、 Pyr H+Cl-のN1-H1にJ相関が見えていることから、 N7’-H7’、 N1-H1の共有結合は複合結晶中でも維持されていることがわかります。これは、両化合物間ではHの移動が起こらず塩を形成していることを示しています。一方14N-1H D-HMQCからは空間的に近接している1Hと14Nのペアが得られます。さらに、1H同士の近接情報が得られる1H DQMAS(Fig.2c)を組み合わせることでFig.3の様な結合ネットワークを描くことが出来ます。この構造は単結晶X線をベースに水素位置を最適化させたDFT計算結果と非常によく一致しており、このNMRから得られた水素結合ネットワーク構造の確かさを保証しています。

Theophylline(THEO)とPridoxine(Pyr)H+Cl-の化学構造
Fig.1 Theophylline(THEO)とPridoxine(Pyr)H+Cl-の化学構造
Fig.3
Fig.3 (THEO)/(Pyr)H+Cl-複合体の、14N-1H HMQCによって得られた14N-1H近接情報(青)、および1H-1H DQMASによって得られた1H-1H近接情報(赤)。

Ref.1より引用(Copyright at 2018 American Chemical Society)

(THEO)/(Pyr)H+Cl-複合体の(a)14N-1H J-HMQC, (b)14N-1H D-HMQC, (c)1H-1H DQMASスペクトル
Fig.2 (THEO)/(Pyr)H+Cl-複合体の(a)14N-1H J-HMQC, (b)14N-1H D-HMQC, (c)1H-1H DQMASスペクトル

Ref.1より引用(Copyright at 2018 American Chemical Society)

参考文献

  • F. Rossi, P. C. Vioglio, S. Bordignon, V. Giorgio, C. Nervi, E. Priola, R. Gobetto, K. Yazawa, and M.R.Chierotti, Cryst. Growth Des., 2018, 18 (4), 2225–2233
  • S. Cavadini, A. Lupulescu, S. Antonijevic, and G. Bodenhausen, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 7706
  • Z. Gan, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 6040
  • Y.Nishiyama, Y. Endo, T. Nemoto, H. Utsumi, K. Yamauchi, K. Hioka, and T. Asakura, J. Magn. Reson. 2011, 208, 44-48
使用装置: NM-ECZ600R, 1mm HXMAS probe, 0.75mm HXMAS probe
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