超高速MAS¹H固体NMRによる医薬品製剤の水素結合ネットワークの解析

医薬品製剤開発において、原薬(active pharmaceutical ingredient(API))とcoformerの結合形態の解析は、その物性面においてだけでなく、知的財産的な見地からも非常に重要です。イオン結合によってAPIとcoformerが結合する塩と、非イオン結合を介する共結晶を区別するには、超高速MAS高分解能¹H固体NMRを用いた、水素核をプローブとする水素結合ネットワークの解析が有効です。

例として2種類の原薬、Theophylline(THEO)とPrydoxine(Pyr)H⁺Cl^-間の複合結晶解析について紹介します。¹
この複合結晶は、THEOが1つのNH、Pyr H⁺Cl^-は１つのNHと3つのOH、両者で計5つのHドナーを有するため、複雑な水素結合ネットワークをもつことが予想されます。(Fig.1)実際に単結晶X線を用いても、そのネットワークの詳細は分かりませんでした。ここで用いたのがJタイプとDタイプ、2種類の¹⁴N-¹H HMQC測定です。^2-4J-HMQCは¹⁴Nを回転同期しながら間接的に観測するシンプルな測定法で、磁化移動はJカップリングと残余双極子結合(RDS)によって起こり、主に¹⁴N-¹H の共有結合情報が得られます。一方D-HMQCは、回転によって消失してしまう¹⁴N-¹H異種核間双極子結合をSR4パルス系列によって復活させることで、空間的に近接した¹⁴N-¹H相関情報を検出します。両測定結果を比較することにより、¹⁴N-¹Hの結合形態、すなわち塩か共結晶を区別できます。

Fig.2aに¹⁴N-¹H J-HMQC 、Fig.2bに¹⁴N-¹H D-HMQC スペクトルを示します。¹⁴N-¹H J-HMQCではTHEOのN7’-H7’、 Pyr H⁺Cl^-のN1-H1にJ相関が見えていることから、 N7’-H7’、 N1-H1の共有結合は複合結晶中でも維持されていることがわかります。これは、両化合物間ではHの移動が起こらず塩を形成していることを示しています。一方¹⁴N-¹H D-HMQCからは空間的に近接している¹Hと¹⁴Nのペアが得られます。さらに、¹H同士の近接情報が得られる¹H DQMAS(Fig.2c)を組み合わせることでFig.3の様な結合ネットワークを描くことが出来ます。この構造は単結晶X線をベースに水素位置を最適化させたDFT計算結果と非常によく一致しており、このNMRから得られた水素結合ネットワーク構造の確かさを保証しています。

Fig.1 Theophylline(THEO)とPridoxine(Pyr)H⁺Cl^-の化学構造

Fig.3 (THEO)/(Pyr)H⁺Cl^-複合体の、¹⁴N-¹H HMQCによって得られた¹⁴N-¹H近接情報(青)、および¹H-¹H DQMASによって得られた¹H-¹H近接情報(赤)。

Ref.1より引用(Copyright at 2018 American Chemical Society)

Fig.2 (THEO)/(Pyr)H⁺Cl^-複合体の(a)¹⁴N-¹H J-HMQC, (b)¹⁴N-¹H D-HMQC, (c)¹H-¹H DQMASスペクトル

Ref.1より引用(Copyright at 2018 American Chemical Society)

参考文献

• F. Rossi, P. C. Vioglio, S. Bordignon, V. Giorgio, C. Nervi, E. Priola, R. Gobetto, K. Yazawa, and M.R.Chierotti, Cryst. Growth Des., 2018, 18 (4), 2225–2233
• S. Cavadini, A. Lupulescu, S. Antonijevic, and G. Bodenhausen, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 7706
• Z. Gan, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 6040
• Y.Nishiyama, Y. Endo, T. Nemoto, H. Utsumi, K. Yamauchi, K. Hioka, and T. Asakura, J. Magn. Reson. 2011, 208, 44-48

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